Descriptive and Cross-sectional Studies

ช่วงนี้ห่างหายการเขียนบล็อกไปนานเลยครับ เนื่องจากมีงานที่ต้องทำหลายอย่าง ยังไงถ้าว่างจะรีบมาเขียนให้อ่านกันอีกนะครับ

เมื่อวานผมได้มีโอกาสไปบรรยายให้ Resident ชั้นปีที่ 1 ของรามาธิบดีฟังเรื่อง Case Series, Descriptive, and Cross-Sectional Studies ฟัง ยังไงก็ขอเล่าสูกันฟังและแปะสไลด์ที่ได้นำเสนอไว้ในบล็อกนี้นะครับ

• Case Report และ Case Series คือการนำเสนอตัวอย่างเคสหนึ่งเคส หรือมากกว่าหนึ่งเคสที่น่าสนใจ ถามว่าน่าสนใจยังไงก็เช่น เกิดเคสที่ไม่เคยมีมาก่อน, เจอโรคในคนที่ไม่น่าจะเป็นโรคนี้ หรือเจอโรคในสถานที่ที่แปลกไปครับ ยกตัวอย่างก็เช่น มีคนรายงานเคสที่เป็นโรคหัวใจพร้อมๆ กับมีก้อนเส้นเลือดผิดปกติที่ผิวหนัง (hemangioma) พบว่าเมื่อให้ยา Propranolol โดยมีเป้าหมายในการรักษาโรคหัวใจแล้ว กลับทำให้ก้อนที่ผิวหนังมีขนาดลดลงไปด้วย สังเกตว่าเป็นแค่เคสเดียวหรือไม่กี่เคสเท่านั้น แต่สิ่งที่ได้ก็คือเราได้ "ไอเดีย" ในการวิจัยศึกษาต่อไปครับ นอกจากนี้แล้ว ยังเป็นการรายงานสิ่งที่อาจเป็นปัญหาสุขภาพ เช่น รายงานเคสไวรัส Hand Foot Mouth Disease ในกัมพูชา เป็นต้นครับ
• ต่อมาคือเรื่องของ Cross Sectional Study ครับ Cross Sectional Studies นั้นแบ่งได้ออกเป็นสองแบบย่อยๆ คืออาจจะเป็นทั้ง Descriptive หรือ Analytic ก็ได้
• Descriptive หมายถึงมีแต่อธิบายเฉยๆ ว่าได้ข้อมูลอย่างไรมาบ้าง เช่น กลุ่มที่ศึกษามีกี่คน ความดันเฉลี่ยเท่าไหร่ อายุเท่าไหร่บ้าง
• Analytic พวกนี้จะมีการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มคนย่อยๆ ในการศึกษาครับ โดยมากแล้วจะนำสถิติมาจับ และสังเกตได้จากการมี p-value ครับ
• สำหรับใน Analytic Cross Sectional Study มีการคำนวณสองแบบที่แสดงถึงความสัมพันธ์กันของ 2 factors ครับ นั่นคือ
• Prevalence Ratio ซึ่งมีค่า = Prevalence ของโรคในกลุ่มคนที่มี Exposure / Prevalence ของโรคในกลุ่มที่ไม่มี Exposure
• ยกตัวอย่างเช่น Prevalence OA knee ในคนอ้วนในการศึกษา = 0.8, Prevalence OA knee ในคนไม่อ้วนในการศึกษา = 0.4 Prevalence Ratio ก็เอาสองอันนี้จับหารกัน = 0.8/0.4
• แปลความหมายว่า Probability ของ OA knee เป็น 0.8/0.4 = 2 เท่าของคนที่อ้วนครับ
• Prevalence Odds Ratio = Probability ที่จะเกิดโรค / Probability ที่จะไม่เกิดโรค ครับ
• ถ้าเป็นตาราง 2x2 table ก็คือจับคูณไขว้ แล้วหารกันนั่นเองครับ (ดูในสไลด์ประกอบ)
• จริงๆ แล้วการแปลความหมายจะซับซ้อนกว่า แต่ถ้ากลุ่มโรคที่เราศึกษานั้นมี Prevalence ที่ต่ำมากๆๆ (Rare disease) สองค่านี้จะใกล้เคียงกันมากขึ้นเรื่อยๆ และสามารถใช้การแปลความหมายเหมือนกันได้ครับ (แต่อันนี้คำนวณง่ายกว่า)
• นอกเหนือจากการศึกษาเกี่ยวกับโรคแล้ว พวก Diagnostic Study ที่เปรียบเทียบเครื่องมือหนึ่ง กับอีกเครื่องมือหนึ่ง ก็ถือว่าเป็น Cross sectional study เหมือนกันครับ
• พวกนี้คือการศึกษาที่หา Sensitivity, Specificity, Accuracy, Predictive Value นั่นเองครับ
• ข้อดีของ Cross sectional study มีอะไรบ้าง
• อันดับแรก ง่ายครับ ทำไม่นาน ไม่ต้องการทุนที่จะไป follow up คนไข้เท่าการศึกษาแบบอื่นๆ ครับ
• อย่างถัดมา คือสามารถบอกถึงปัญหาคร่าวๆ ของชุมชน หรือประเทศได้ครับ ว่ามีมากน้อยแค่ไหน
• และยังสามารถศึกษาหลายๆ Risk Factor ไปพร้อมๆ กับหลายๆ Outcome ได้ในทีเดียวด้วยครับ
• ส่วนข้อเสียนั้นก็มีอยู่เหมือนกันครับ
• อย่างแรกคือโรคที่เป็นแล้วคนไข้อยู่นานๆ (chronic disease) พวกนี้เวลาเราไปศึกษา จะทำให้รู้สึกเหมือนกับว่าโรคนี้เป็นปัญหาอย่างมากต่อสังคม ไม่หายไปไหนสักที เพราะไปศึกษาทีไร ก็จะเจอแต่คนที่เป็นโรค (ทั้งที่จริงๆ แล้วก็เป็นคนเดิมๆ อาจไม่ได้มีคนใหม่ซึ่งเป็นสิ่งที่เราควรป้องกันหรือแก้ไข) อันนี้เรียกว่า Length biased sampling ครับ
• อย่างที่สองคือสิ่งที่ได้จาก Cross-sectional study คือ Prevalence ครับ ไม่ใช่ Incidence (ผมเคยเขียนเกี่ยวกับเรื่องนี้ไปแล้วในครั้งก่อนๆ ครับ) เพราะว่าเราไม่ได้ทำการ follow up คนไข้เลย
• ถัดมาคือการศึกษาแบบนี้ไม่มีสิ่งที่เราเรียกว่า Temporality ครับ คือไม่สามารถบอกได้ว่าอะไรเกิดก่อนเกิดหลัง เพราะเราตัดคนมาศึกษา ณ จุดเวลาหนึ่งๆ ดังนั้นเราอาจบอกไม่ได้ว่าคนอ้วน --> ทำให้เกิด OA หรือคนที่เป็น OA --> ทำให้อยู่เฉยๆ จนอ้วน ครับ เราบอกได้เพียงแค่ "ความสัมพันธ์" (association) ว่ามันพบไปด้วยกันนะ สองอย่างนี้ ครับ
• สุดท้ายคืออาจจะมีปัญหาเรื่องเกี่ยวกับการเกลี่ย confounding factor ในคนสองกลุ่มที่เราแบ่งครับ (ซึ่งก็แน่นอนเพราะเป็น observational study เราไม่สามารถเกลี่ยหรือสั่งให้คนอ้วนออกกำลังหรือไม่ออกกำลังได้ครับ)

Modified Intention-To-Treat

มีหลายคนสงสัยเกี่ยวกับคำว่า "Modified Intention-To-Treat" (ผมขอเรียกว่า mITT) ว่ามันคืออะไรกันแน่ พอดีว่ามีงานวิจัยที่เกี่ยวข้อง ผมก็เลยขอสรุปงานวิจัยนั้นมาให้ดูกันนะครับ

ก่อนอื่นขอย้อนไปดูคำว่า Intention-To-Treat กันเสียก่อน สมมติว่าผมกำลังทำ RCT อันหนึ่งที่เปรียบเทียบการใช้ยาตัวหนึ่งกับ Placebo ถ้างานวิจัยผมเริ่มเก็บคนไข้ที่เข้าร่วมงานวิจัย คนไข้ที่เข้ามานั้นก็จะต้องผ่านกระบวนการต่างๆ โดยสรุปคือ

1. ผ่านการคัดเลือก (Enrollment) ซึ่งคนไข้ก็ต้องมีโรคนั้นๆ จริง และผ่าน Eligibility คือไม่ผิดข้อห้ามต่างๆ ของงานวิจัย ซึ่งก็คือเข้า Inclusion/Exclusion criteria นั่นเอง
2. ผ่านการ Randomization
3. ได้รับการ Assign ว่าจะได้รับยาตัวไหน
4. ได้รับยาจริงๆ กลับไปกินที่บ้าน
5. มาติดตามเพื่อดูว่าเกิดหรือไม่เกิด Outcome ที่ผมสนใจ (เช่น มาดูว่าหายหรือเปล่า)

การวิเคราะห์แบบ Intention-To-Treat นั้นจะดูที่กระบวนการ Assignment ว่าคนไหนได้รับยาตัวไหน แล้วคนนั้นเกิด Outcome หรือไม่ นั่นคือดูขั้นตอนที่ 3 เทียบกับขั้นตอนที่ 5 นั่นเองครับ โดยไม่สนใจว่าที่เหลือจะเป็นอย่างไร

อย่างไรก็ดีการวิเคราะห์แบบนี้นั้นมีปัญหาเพราะคนเราเปลี่ยนใจได้อยู่เสมอๆ โดยโอกาสที่จะเปลี่ยนนั้นก็เกิดขึ้นได้กับทุกขั้น กล่าวคือ

• คนไข้ดัน Enrollment มาผิด ไม่ได้มีโรคเราเลย แต่ดันเข้ามาอยู่ในงานวิจัย ซ้ำร้ายบางคนกลับได้ยาไปเสียด้วย ยกตัวอย่างเช่นได้รับ Antibiotics ไปแต่กลับมาทราบภายหลังว่าผล Culture มันดันไม่ขึ้นแทน ซึ่งเสียอัตราส่วนของ Randomization
  ไปเสียแล้ว
• คนไข้ดันไม่เข้ากับ Eligibility Criteria เช่นไม่เข้ากับ Inclusion/Exclusion Criteria
• คนไข้ดันเกิด Outcome เช่นหายซะก่อนที่จะกินยาจริงๆ
• คนไข้หายตัวไปไม่ยอมมา Follow up อีก หรือมาแต่ไม่ครบ

ทั้งหมดนี้เป็นการเบี่ยงเบนไปจาก Protocol ที่เราวางไว้ แต่ผู้วิจัยนั้นก็จะพยายามอ้างว่าเขาได้พยายามดีที่สุดแล้ว ก็อาจจะวิเคราะห์ตัดคนเหล่านี้ออกจากการศึกษาไปเลย ซึ่งการตัดคนเหล่านี้ออกไปนั้นผู้วิจัยส่วนใหญ่ใช้คำว่า "Modified Intention-To-Treat" ครับ

ข้อเสียของมันก็คือเราไม่รู้ว่ามันจะตัดคนไข้กลุ่มไหนออกไปมากเป็นพิเศษหรือไม่ (เช่นดันตัดกลุ่มที่ได้ยาไปซะเยอะ) ทำให้ผลลัพธ์ของ Randomization ไม่สวยหรูอย่างที่เราคาดเอาไว้ครับ

แต่คำว่า Modified นั้นก็ไม่ได้บ่งชี้เฉพาะว่าการเปลี่ยนแปลงนั้นเกิดจากตรงกระบวนการใดกันแน่ ใน Paper ที่ลงตีพิมพ์ใน BMJ ล่าสุดนั้นพบว่าผู้วิจัยแต่ละคนก็มีความหมายของคำนี้แตกต่างกันไป บางคนรวมหลายจุดเข้าด้วยกัน ซ้ำร้ายในคนเดียวกันยังให้ความหมายแตกต่างกันในคนละ Trial เสียด้วยซ้ำ นั่นแสดงว่าไม่มีใครที่จะให้ความหมายของคำนี้อย่างชัดเจน เว้นเสียแต่ว่าผู้วิจัยจะต้องบอกเจาะจงให้แน่ชัดไปเลยว่าเกิดอะไรขึ้นกับ Trial และใครบ้างที่ถูกคัดออก และคัดออกเนื่องจากอะไรครับ

ไม่แน่ใจว่าพอจะเข้าใจกันมากขึ้นหรือไม่นะครับ ลองนั่งนึกๆ ดูครับ ส่วนตัว Paper นั้นสามารถดูได้จาก Abraha I, Montedori A. Modified intention to treat reporting in randomised controlled trials: systematic review. BMJ. 2010;340:c2697. ครับ

คำนวณ Sample Size ใน RCT

ปัญหาอย่างหนึ่งที่ผู้ทำวิจัยเกือบทุกคนจะต้องเจอ คือการคำนวณหาขนาดของกลุ่มตัวอย่าง (Sample Size) ที่จะทำการวิจัยครับ

ทำไมเราจึงต้องคำนวณขนาดของกลุ่มตัวอย่าง? นั่นเป็นเพราะว่าเราต้องการจะเก็บข้อมูลอย่างมีประสิทธิภาพให้ได้มากที่สุดครับ นั่นหมายความว่าเก็บจำนวนคนที่ร่วมวิจัยให้ได้น้อยที่สุด ในขณะเดียวกันก็ต้องให้ข้อมูลอย่างเพียงพอที่สุดที่จะตอบคำถามงานวิจัยได้

การเก็บจำนวนคนให้ได้มากๆ นั้นไม่ใช่ข้อดีเสมอไป นอกจากที่จะเปลืองทรัพยากรที่ใช้ เปลืองแรงคนเก็บ แล้วยังถือว่าเป็นการเปลืองตัวของคนไข้อีกด้วยครับ นั่นคือ เขาไม่จำเป็นจะต้องมาร่วมงานวิจัยก็ได้นั่นเอง (ซึ่งผิดหลักจริยธรรม หรือ Ethics)

ปัญหาของหลายๆ คนคือไม่ทราบว่าจะคำนวณขนาดตรงนี้ยังไงดี ผมขออธิบายง่ายๆ ก่อน ในกรณีของการศึกษาเปรียบเทียบการให้ยา (หรือให้ intervention อื่นก็ได้) สองกลุ่มเปรียบเทียบกันตามแบบ RCT 2 กลุ่มง่ายๆ ยกตัวอย่างเช่น ผมกำลังศึกษาเรื่องการให้ยาต้านไวรัส เทียบกับ placebo ในคนไข้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นไข้หวัด 2009 แล้วดูว่า อัตราการตาย มันลดลงหรือไม่นะครับ

สิ่งที่เราต้องมีอยู่ในมือมีสามอย่าง และมีในหัวอีกหนึ่งอย่างครับ

• อย่างแรก ต้องมีอัตราการเกิด outcome ในกลุ่ม control นั่นคือ ต้องรู้ว่า คนที่ได้รับ placebo นั้น มีอัตราการตายเป็นเท่าไหร่ อันนี้จะหามาได้จากที่ไหน? เราอาจจะเทียบเคียงมาจากกลุ่มโรคใกล้ๆ กัน, หามาจากการศึกษาแบบ Cross sectional/Cohort หรือหามาจากการทำ Preliminary study (ลองศึกษาในผู้ป่วยจำนวนน้อยๆ 10-20 คน) ก็ได้ครับ



• สิ่งถัดมา คือเราจะต้องรู้ว่าเราอยากจะเทียบให้มันต่างกันสักแค่ไหน ยกตัวอย่างเช่น เรารู้แล้วว่าคนปกติที่ได้ placebo นั้นมีอัตราตาย 1% เราอยากรู้ว่า ถ้าให้ยาต้านแล้วจะช่วยเปลี่ยนอัตรานี้เป็น 0.5% หรือเปล่า ตัวเลขนี้เป็นตัวเลขที่เรากำหนดเอาเองครับ โดยอาจจะเทียบเคียงกันกับความสำคัญทางคลินิก หรือดูจากหลายๆ การศึกษาในโรคอื่นๆ ที่ผ่านๆ มา ถ้าเราตั้งน้อยไป ก็จำเป็นจะต้องใช้ตัวอย่างมาก (เปรียบเหมือน ของที่มีขนาดเล็กๆ ต้องอยู่กันมากๆ ถึงจะเห็น ในขณะที่ของใหญ่ๆ อยู่กันไม่มากก็เห็นแล้ว)



• อย่างสุดท้าย คือการกำหนดค่าทางสถิติที่จะใช้ นั่นคือค่า Alpha และ Beta Error ครับ โดยทั่วไปแล้ว Alpha = 0.05 และ Beta = 0.20



• ส่วนสิ่งที่ต้องมีอยู่ในหัว ก็คือต้องนึกได้ว่าเรากำลังจะวิเคราะห์ข้อมูลแบบใด ซึ่งโดยง่ายๆ แล้วส่วนมากเราจะวิเคราะห์ข้อมูลที่จุดสิ้นสุดของ Trial เป็น Outcome ว่าตาย หรือไม่ตาย ส่วน Exposure เป็นได้ หรือไม่ได้ อันนี้การวิเคราะห์ที่ใช้นั้นใช้วิธีแบบ Pearson Chi-square test (ไว้เรื่องสถิติจะมาเขียนให้ฟังในภายหลังนะครับ)

เราลองมาทำความเข้าใจกับคำว่า Alpha, Beta Error กันนะครับ

เราจะสังเกตได้ว่า มีโอกาสที่ในความเป็นจริง (the truth) -- ในที่นี้คือความเป็นจริงแท้ของตัวโรค -- นั้นการให้ยาสองอย่างมันแตกต่างหรือไม่แตกต่าง และในการศึกษาเรา มันอาจจะแตกต่างหรือไม่แตกต่างกันก็ได้ นั่นหมายความว่า เราทำการศึกษาไปนั้น มีโอกาสที่จะเกิดเหตุการณ์ได้ 4 กรณี

• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันแตกต่างกันจริงๆ ส่วนเราศึกษาแล้วก็พบว่าแตกต่างจริงๆ ก็ไม่มีปัญหาอะไร แสดงว่าเราพบถูก (True positive)


• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันไม่แตกต่าง และเราศึกษาก็ไม่พบว่ามันแตกต่าง ก้ไม่มีปัญหาเช่นกัน (True negative)


• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันไม่แตกต่าง แต่เราดันศึกษาได้ว่ามันแตกต่าง (False Positive)


• สุดท้าย ในกรณีที่ความเป็นจริงมันแตกต่าง แต่เราดันศึกษาแล้วพบไม่แตกต่าง (False Negative)

ปัญหามันอยู่ตรงที่ ถ้าเราสรุปจากการวิจัยได้ไม่ตรงกันกับความเป็นจริงแท้ของตัวโรค มันจะเป็นอย่างไร

• ถ้าความเป็นจริง มันก็ไม่ได้แตกต่างอะไร แต่เราดันไปเจอว่ามันแตกต่างกัน (False Positive) อันนี้เราเรียกว่า Alpha error หรือตำราหลายๆ ที่จะเรียกว่า Type I error ครับ หมายความว่าจริงๆ การให้ยามันไม่ต่างหรอก แต่เราดันไปเจอด้วยโอกาสหรือความผิดพลาดอะไรก็แล้วแต่ แล้วดันสรุปว่าการให้ยามันดีกว่า
  
  ปกติแล้วโอกาสที่จะเกิด Alpha error นี้มักจะำกำหนดให้เป็น 0.05 หรือน้อยกว่า อันนี้ก็คือ Significant level ของเราหรือก็คือที่หลายๆ คนชอบบอกว่า p Value < 0.05 ถือว่า Significant นั่นเองครับ เช่น ผมศึกษาแล้วพบว่าการให้ยานั้นอัตราตายในกลุ่มได้ยา = 0.5% กลุ่มไม่ได้ยา = 1% แล้วพบว่า p Value = 0.05 พอดี นั่นหมายความว่า สิ่งที่ผมพบว่ามันแตกต่างนี้ มีโอกาสที่มันจะเกิดจากความฟลุ๊ค (โดยบังเอิญ) = 0.05 (หรือภาษาชาวบ้านก็คือ 5%)
  
  ทำไมต้องเป็น 0.05 (หรือ 5%) อันนี้ไม่มีใครตอบได้ครับ เพราะจริงๆ แล้วเราจะกำหนดที่เท่าไหร่ก็ได้ จะเอาโหดหน่อย 0.025 ก็ได้ แต่แน่นอนว่าถ้ายิ่งน้อยก็ยิ่งต้องการ Sample size เยอะขึ้นเรื่อยๆ ด้วยครับ



• อันต่อมา ถ้าความเป็นจริงมันแตกต่างกัน แต่เราดันไม่พบความแตกต่างในการทำ Study (False Negative) อันนี้เราเรียกว่า Beta error หรือ Type II error ครับ เช่นยกตัวอย่างเดียวกัน ถ้าผมไม่พบว่ายาต้านไวรัสมันทำให้อัตราตายลดลง แต่ในความจริงแล้วมันดันทำให้ลดลงนั่นเอง
  
  ค่าโอกาสด้านกลับของ Beta (1 - beta) เราจะเรียกว่า Power ของการศึกษานี้ครับ (เหมือนว่าการศึกษาเรามี "พลัง" ในการ detect ความแตกต่างในธรรมชาตินี้ได้ซักเท่าไหร่) โดยทั่วไปเรากำหนด Beta = 0.2 เพราะฉะนั้นแล้วก็มักจะได้ Power = 1-0.2 = 0.8 นั่นเองครับ

เมื่อเรารู้ค่าต่างๆ เหล่านี้แล้วเราสามารถนำมาคำนวณขนาดของตัวอย่างได้ตามสมการสำหรับการคำนวณ n ใน trial ที่ใช้การวิเคราะห์เป็น Chi-square คือ



โดย

P0 = อัตราของ outcome ในกลุ่ม control
P1 = อัตราของ outcome ในกลุ่มที่ให้ intervention นั่นก็คือ อัตรา outcome ของ control - ความแตกต่างที่เราต้องการ detect
P bar = ค่าเฉลี่ยของ P0 และ P1 ก็คือ (P0+P1)/2
Z a/2 = ค่า Z ของ alpha error ในที่นี้ค่า Z a/2 ที่ alpha = 0.05 จะได้ 1.96 (แนะนำว่าของ study ทั่วไปก็เท่านี้ละครับ)
Z b = ค่า Z ของ beta error ในที่นี้ค่า Z b ที่ beta = 0.2 จะได้ 0.84 (แนะนำแบบเดียวกัน)
และ n ที่ได้ออกมานี้ เป็น n ของแต่ละกลุ่ม นะครับ นั่นหมายความว่าเรามีสองกลุ่ม (control/intervention) ก็ต้องคูณ 2 เข้าไปด้วยนะ

ถ้าค่า Z มันเหมือนกันทุกการศึกษา เราก็จะแทนสูตรได้แบบนี้ครับ:



เรามาลองคำนวณดูนะครับ

สมมติว่าผมทำการศึกษาด้วยการให้ยาต้านไวรัสในกลุ่มคนไข้ที่เป็นไข้หวัด 2009 โดยดู outcome คืออัตราการนอนโรงพยาบาล การศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าอัตราการนอนโรงพยาบาลในกลุ่มที่ไม่ได้รับยานั้น = 15% และผมอยากรู้ว่าถ้าอัตรามันต่างกัน +- 5% (เป็นเลขสมมติของผมที่ผมคิดว่ามันน่าจะมีความสำคัญนะ ระหว่าง 15 กับ 10%) ที่ Type I error = 5% และ Type II error = 20% นี้ผมต้องใช้ Sample Size เท่าไหร่

เราก็เข้าสูตรมาเลยนะครับ ลองคิดดูกันก่อนนะครับ (ลองแทนก่อนแล้วค่อยดูเฉลยนะครับ)

.
.
.

จากโจทย์ เราจะได้ค่าต่างๆ คือ
P0 = 0.15
P1 = 0.15 - 0.05 = 0.10
Pbar = (P0+P1) /2 = (0.15+0.10) /2 = 0.125
Alpha = 0.05
Beta = 0.20

ดังนั้น เราจะสามารถแทนค่าในสูตรได้ดังนี้



นั่นคือ คำตอบ = 685 คนโดยประมาณในแต่ละกลุ่ม ซึ่งก็คือ คนทั้งหมด = 2*685 = 1370 คนนั่นเอง คิดได้เหมือนกันบ้างไหมครับ?

จริงๆ แล้วเราไม่ต้องมานั่งแทนค่าในสูตรเอาก็ได้ เดี๋ยววันหลังผมจะมาแนะนำวิธีการใช้โปรแกรมช่วยในการคำนวณนะครับ :D

Causality

เคยคิดกันไหมครับ ว่าการที่เราจะบอกว่าอะไรเป็นเหตุเป็นผลกันนั้นมันขึ้นอยู่กับอะไรบ้าง? ลองคิดเอาง่ายๆ ดู สมมุติว่าผมสังเกตเห็นว่าเพื่อนผมหัวล้าน และเห็นเขาชอบกินผงชูรสบ่อย ผมจะบอกได้ไหมว่า การกินผงชูรสบ่อยๆ ทำให้หัวล้าน?

เคยมีคนพิจารณาเรื่องของความเกี่ยวข้องกันนี้แล้วครับ นั่นคือคุณ Hill ซึ่งแกพิจารณาออกมา และมีคนสรุปเป็น Criteria ของการที่เราจะพิจารณาว่าอะไรนั้นเป็นเหตุเป็นผลกันได้ดังนี้ครับ (Bradford-Hill Causal Criteria)

1. Temporality นั้นคือ เหตุ นั้นน่าจะเกิดขึ้นมาก่อนผล ตามตัวอย่างนี้ก็คือ เขาควรจะกินผงชูรส ก่อนที่จะหัวล้าน ไม่ใช่ หัวล้านเกิดก่อน แล้วค่อยกินผงชูรส


2. Strength ของความสัมพันธ์ เหตุเล็กๆ ที่ทำให้เกิดผลใหญ่ๆ มาก (ทางสถิติก็คือมี Odds Ratio/Relative Risk สูงๆ) ก็น่าจะเป็นเหตุเป็นผลกัน (ข้อนี้ระวังนิดนึง ตรงที่ผลที่มันเจอบ่อยๆ อาจทำให้สับสน นอกจากนี้เหตุที่ไม่ได้เป็นต้นเหตุจริงๆ แต่ดันสัมพันธ์กับต้นเหตุอื่นๆ เช่น ผู้ชาย --> เป็นมะเร็ง แต่จริงๆ แล้ว ผู้ชาย --> ชอบสูบบุหรี่ --> เป็นมะเร็ง อันนี้ก็อาจจะบอกลำบากว่าการเป็นผู้ชายทำให้เกิดผลเป็นมะเร็ง)


3. Dose-response คือการที่ถ้ามีต้นเหตุขนาดใหญ่ขึ้น จะทำให้ผลลัพธ์ขนาดใหญ่ขึ้นไปด้วย เช่น ยิ่งกินผงชูรสปริมาณมากขึ้น ยิ่งหัวล้านขึ้น


4. Consistency คือคนอื่นทดลองค้นคว้าแบบเดียวกัน ก็ได้ผลลัพธ์คล้ายๆ กัน


5. Biologic Plausibility คือมีคำอธิบายทางวิทยาศาสตร์ที่ดูแล้วน่าจะเป็นไปได้ เช่น กินผงชูรส ทำให้โซเดียมในร่างกายเยอะขึ้น มีผลต่อระบบฮอร์โมน และทำให้ผมร่วงมากขึ้น จนเกิดหัวล้าน (อันนี้อย่าเชื่อนะครับผมสมมติเฉยๆ)


6. Reversibility คือถ้าเอาเหตุออก ผลก็ควรหายออกไปด้วย


7. Specificity คือความสัมพันธ์นั้นๆ ทำให้เกิดผลลัพธ์เพียงอย่างเดียว เช่น กินผงชูรส ก็เกิดแต่ผมร่วง ไม่เกิดอาการสีผิวเปลี่ยนเป็นต้น


8. Analogy คือดูแล้วมันคล้ายๆ กับ Factor อื่นๆ อันนี้ลองยกตัวอย่างเช่น การสูบบุหรี่ทำให้เกิดมะเร็งปอด ดังนั้นถ้าเราศึกษาการสูบใบจาก (ที่ไม่ใช่บุหรี่ แต่คล้ายๆ กัน) แล้วพบว่าเกิดมะเร็งปอด ก็น่าจะคิดได้ไปในทางเดียวกัน เพราะคล้ายๆ กับบุหรี่


9.  Experimental evidence เป็นข้อที่สำคัญที่สุด เนื่องจากว่าหากมีการศึกษาแบบทดลองให้เหตุแล้ว ดันมีผลเกิดขึ้นนั้นก็เป็นสิ่งที่น่าจะยืนยันได้ว่า มันน่าจะเป็นเหตุเป็นผลกันจริงๆ

สำหรับความสัมพันธ์อันไหน ที่ยิ่งมี Causal Criteria เยอะๆ นั่นก็หมายความว่ามันน่าจะเป็นเหตุเป็นผลกันมากขึ้นเรื่อยๆ ครับ บางคนก็อาจให้น้ำหนักของแต่ละข้อไม่เท่ากันก็ได้ อันนี้ก็แล้วแต่จะพิจารณา

ลองมาคิดกันดูนะครับว่า Analytic Study Design แบบไหนที่จะตอบ Causality ได้ดีมากที่สุด และดีรองลงมาๆ (ใครจำว่า Study Design มีอะไรบ้างไม่ได้ กรุณาอ่านเอนทรี่เก่าเรื่อง Study Design ที่ผมเคยเขียนไว้โดยด่วน)

.

.

.

สังเกตว่า Study รูปแบบที่จะตอบคำถามเหตุผลนี้ดีที่สุด ก็ควรจะเป็น Experimental Study ครับ ส่วน Observational Study ที่จะช่วยได้บ้างก็คือ แบบ Cohort เนื่องจากมี Temporal relationship (เราศึกษาจากเหตุไปยังผล) ส่วน Case-control นั้นก็รองลงมา และที่แย่ที่สุดคือการศึกษาแบบ Cross-sectional ครับ :D

สำหรับใครที่อยากอ่านเพิ่มเติมเรื่องนี้ ผมแนะนำให้อ่าน Paper ของ Rothman: Rothman KJ, Greenland S. Causation and Causal Inference in Epidemiology. Am J Public Health. 2005 Jul 1;95(S1):S144-150. ครับ

Hierarchy of evidence

วันนี้ขอพูดถึงเรื่อง ลำดับความสำคัญของหลักฐานนะครับ

ทำไมเราถึงต้องมานั่งจัดลำดับความสำคัญของหลักฐาน (Hierarchy) ? นั่นก็เพราะมันมี “ความน่าเชื่อถือ” ของหลักฐานนั้นไม่เท่ากันครับ ยกตัวอย่างใกล้ตัวเช่น ข่าวลือในอินเทอร์เน็ต หรือ Forwarded mail ว่าดาราคนนั้นกำลังระหองระแหงกับดาราอีกคน เราก็คงคิดว่า อูย มันไม่รู้ว่าจะเชื่อได้หรือเปล่า บางคนก็เชื่อ บางคนก็ไม่เชื่อ แต่ในขณะเดียวกัน ถ้าเกิดว่าดาราคนนั้นเขาออกมาให้สัมภาษณ์ผ่านโทรทัศน์ ก็รับรองว่าทุกคนจะต้องเชื่อแน่นอน (ยกเว้นบางคนที่ขี้ระแวง) นั่นก็หมายความว่า ข่าวลือในอินเทอร์เน็ตนั้นมัน “น่าเชื่อถือ” น้อยกว่าข่าวจากปากเจ้าตัวนั่นเองครับ

ในทางเดียวกัน ความน่าเชื่อถือในการศึกษาต่างๆ นั้นก็มีไม่เท่ากัน โดยทั่วไปแล้วมีคนเสนอหลักคร่าวๆ คือ

• ถ้าดูตาม Design: Experimental Design (ที่คนศึกษาสามารถกำหนดปัจจัยต่างๆ เอง) นั้นน่าเชื่อถือกว่า Observational Design แล้วถ้าเป็น Observational Design ที่ n (ปริมาณคนใน study) มาก ย่อมน่าเชื่อถือกว่า n น้อยๆ
• Prospective มักจะน่าเชื่อถือว่า Retrospective (เรากำหนดสิ่งต่างๆ ที่จะวัด แล้วค่อยมาวัด ย่อมดีกว่า ได้ข้อมูลครบถ้วนกว่า)
• ถ้าดูตามจำนวน Study: ถ้ามีหลาย Study ย่อมดีกว่ามี Study เดียว (ทำนองว่าหลายหัวดีกว่าหัวเดียวงั้นเหอะ)

เมื่อนำหลักพวกนี้มาพิจารณาแล้วจะพบว่า Study ทั้งหลายแหล่ที่เราพบกันบ่อยๆ นั้นควรจะมีลำดับขั้นความน่าเชื่อถือดังนี้

• Systematic Review/Meta-analysis of Randomized Controlled Trial (RCT) น่าเชื่อสุด
• RCT ใหญ่ๆ
• RCT เล็กๆ (หรือ RCT ที่ออกแบบได้ไม่ดี)
• Controlled Trial อื่นๆ ที่ไม่ได้ Randomized
• Systematic Review of Observational Study
• Cohort Study
• Case-control Study
• Case series
• Case report
• Concensus conference
• Expert opinion น่าเชื่อน้อยที่สุด

อย่างไรก็ดีลำดับความน่าเชื่อถือนี้มีผู้โต้แย้งมากมาย บางคนอาจจะสลับกันว่า Controlled Trial เอาไว้ล่างกว่านี้ หรือ Concensus ไว้ข้างบนหน่อย สำหรับผมแล้ว ผมคิดว่าลำดับตามนี้ก็ค่อนข้างมีเหตุผลครับ เช่น Case Series > Case Studies นั้นเพราะมีตัวอย่างคนไข้เยอะกว่า สำหรับ Concensus conference ย่อมมีหลายหัวมากกว่า Expert หัวสองหัว Systematic Review ย่อมดีกว่า Study แต่ละอันเนื่องจากข้อมูลเยอะกว่า

ดังนั้นเวลาที่เราจะพยายามตอบคำถามต่างๆ เราก็ควรที่จะยึดหลักตามนี้ด้วยครับ ถ้ามันมีข้อมูลที่น่าเชื่อถือตามลำดับสูงกว่า เราก็น่าจะเลือกอันนั้นมาตอบคำถามของเรา (แต่อย่าลืมว่าข้อมูลนั้นจะต้องคล้ายคลึงกับคนไข้เราด้วยนะครับ) ยกเว้นเพียงอย่างเดียว คือ โดน expert บีบคอให้เชื่อ :P

และลำดับความสำคัญนี้เองครับ เป็นที่มาของ Grading of Recommendation ตามที่เราเห็นใน Guideline ต่างๆ ครับ เช่นว่า Level A recommendation, Level B recommendation (ระบบ Grading นี่มีหลายระบบมาก และแต่ละระบบก็แบ่งไม่เหมือนกัน ต้องลองดูในเอกสารประกอบ Guideline จะมีระบุไว้ครับ ว่าเขาหมายถึง Study Design แบบใดบ้างครับ)

ถ้าสนใจเรื่องนี้ลองอ่านเพิ่มเติมได้ที่ University of Westminster นะครับ

ว่าด้วย Study Design

มีหลายคนมีข้อสงสัยเกี่ยวกับเรื่อง Study Design จากวันก่อนที่ผมเกริ่นไว้คร่าวๆ นะครับ วันนี้จะลองมาขยายความอีกเล็กน้อย

ก่อนอื่นต้องอธิบายสองคำนี้นิดนึงนะครับ

• Exposure หมายถึงภาวะที่เราสนใจว่ามันจะทำให้เกิดผลอะไรบางอย่าง เช่น การกินยา การสูบบุหรี่
• Outcome คือผลที่เกิดขึ้นที่เราสนใจ เช่น การเกิดมะเร็งปอด การเกิดหัวใจวาย เป็นต้น

การศึกษาทางระบาดวิทยานั้นโดยหลักๆ แล้วจะแบ่งออกเป็นสองประเภทใหญ่ๆ คือ

1. Experimental Design คือผู้วิจัยนั้นเป็นผู้กำหนดเองว่า Subject ในงานวิจัยนั้นจะได้รับ Exposure เอง เช่น กำหนดว่าจะให้กินยา, กำหนดว่าจะได้รับการผ่าตัด, กำหนดว่าจะได้รับการอบรมจิตวิทยา เป็นต้น

ข้อดีของ Experimental Design นี้มีหลายประการครับเช่น

• สามารถควบคุมปัจจัยต่างๆ ได้เต็มที่ (ภาษาระบาดเรียกว่าคุม Confounding Factors)
• เนื่องจากเราเป็นคนให้ exposure ก่อนวัด outcome เสมอ (บางคนเรียกการวัด exposure ก่อน outcome นี้ว่า prospective หรือไปข้างหน้า) เราก็จะบอกได้ชัดเจนขึ้นว่า Exposure นั้นเป็นสาเหตุของ outcome แน่ๆ เรื่องเป็นเหตุเป็นผลกันนี้เขามีหลักการชัดเจน คือเรื่อง Causation ซึ่งไว้คราวหลังผมจะเขียนถึงอีก
• สามารถดู incidence ที่เกิดขึ้นได้ (ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการที่เป็น prospective นั่นเอง)

ข้อเสียก็เยอะเหมือนกันครับ เช่น

• แพง
• ทำยาก (จะไปหาใครมายอมเข้าการศึกษา, การศึกษาต้องผ่านการพิจารณาด้านจริยธรรมค่อนข้างมาก)
• ตัวแทนที่เข้าร่วมการศึกษา นั้นอาจไม่ใช่กลุ่มเดียวกับประชากรที่เราสนใจ เช่น ตัวแทนเป็นคนที่สนใจในสุขภาพตัวเองอยู่แล้ว จึงมาเข้างานวิจัย อาจไม่เหมือนกันกับประชากรจริงๆ ที่ไม่ได้สนใจสุขภาพเท่าไหร่ ก็ได้ครับ

โดย Experimental Design นั้นจะแบ่งได้หลายแบบ เช่นแบ่งว่าเป็น randomized/non-randomized design เป็นต้น

2. Observational Design คือผู้วิจัยไม่ได้เป็นผู้กำหนดเองครับ (exposure นั้นเกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติของผู้ถูกศึกษา) ซึ่งโดยมากจะแบ่งออกเป็น

2.1 Descriptive Study เป็นการศึกษาที่ไม่ได้สนใจการเปรียบเทียบอะไรกันเลย กล่าวคือ ศึกษาคนกลุ่มเดียว โรคเดียว งานวิจัยพวกนี้เช่น

• Case study หรือ case report แค่รายงานผลการรักษาของคนไข้ไม่กี่ราย
• Case series อาจจะหลายรายขึ้นมาหน่อย เช่น 200-300 ราย
• Cross-sectional คือการไปเจาะดูในช่วงเวลาเวลาหนึ่ง เช่น ศึกษาดูอัตราการเกิดโรคหัวใจในประชาชนที่อาศัยในกรุงเทพฯ ช่วงปี 2551, ศึกษาดูอัตราการตายของเด็กแรกเกิดในโรงพยาบาลชุมชนในระยะเวลาหนึ่งๆ
• Longitudinal study อาจมีการตามคนไข้ไปชั่วระยะเวลาหนึ่ง
• Ecological study เป็นการศึกษาที่หน่วยย่อยไม่ใช่รายคน เช่น การศึกษาเทียบ GDP ของประเทศในกลุ่มอาเซียนกับอัตราตายของโรคหัวใจ (ซึ่งจะเห็นว่าหน่วยย่อยในที่นี้เป็น “ประเทศ” ไม่ใช่คน) เป็นต้น จริงๆ บางคนก็จะจัด Ecological study นี้เข้าไปใน Analytical Study ได้เหมือนกันนะครับ

2.2 Analytical Study เป็นการศึกษาที่มี “การเปรียบเทียบ” ของกลุ่มคนตั้งแต่สองกลุ่มขึ้นไป สังเกตว่าจริงๆ แล้วงานวิจัยส่วนใหญ่จะพยายามทำการเปรียบเทียบตรงนี้ขึ้นมาด้วย วิธีสังเกตง่ายๆ ก็คือมักจะมีการใช้วิธีทางสถิติเข้ามาจับ แล้วก็จะได้ค่า p-Value มาด้วย (ถ้าเป็นแค่ Descriptive จะออกมาแค่ %, incidence, prevalence อย่างเดียว ไม่มี p-Value)

Analytical Observational Study นั้นส่วนใหญ่ที่เจอบ่อยมีสามอย่างครับ คือ

• Cross sectional จะเห็นว่าซ้ำกับตรง descriptive เพราะว่า cross-sectional เป็นการบ่งว่าตัดส่วนหนึ่งของเวลามาทำการศึกษา แต่ทีนี้แทนที่จะศึกษาดูแค่ % ในคนทั้งหมด ก็แบ่งคนทั้งหมดเป็นสองกลุ่มแทน แล้วค่อยวิเคราะห์ “เปรียบเทียบ” ระหว่างสองกลุ่มในแง่ต่างๆ แทน
  
   
  
• Case control เป็นการศึกษาที่ outcome มันเกิดขึ้นมาแล้วเราถอยกลับไปดูว่าคนที่มี outcome กับคนที่ไม่มี outcome นั้นมันแตกต่างกันหรือไม่ครับ ยกตัวอย่างเช่น การศึกษาเพื่อดูความเกี่ยวข้องโรคมะเร็งของเส้นประสาทหูชั้นในกับการใช้มือถือ โรคมะเร็งประสาทหูชั้นในนี้ปีนึงจะมีคนเกิดโรคนี้ซัก 3-4 คน การที่เราจะติดตามประชากรทั้งเมืองที่ใช้และไม่ใช้มือถือ (exposure) เพื่อรอให้โรค (outcome) นี้เกิดนั้นก็คงจะทำลำบาก ก็เลยใช้วิธีเอาคนที่เกิดโรคแล้ว (มี outcome แล้ว - หรือเป็น case) เทียบกับกลุ่มที่ไม่มีโรค (ไม่มี outcome - หรือเรียกว่า control) กลับมาย้อนซักประวัติว่า แต่ก่อนเคยใช้มือถือหรือเปล่า (exposure) ครับ จะเห็นได้ว่า เราย้อนจากผล (outcome) มาหาเหตุ (exposure) แทน
  
   
  
  หรือจะพูดอีกอย่างว่าเราแบ่งกลุ่มคนตาม outcome ก่อน แล้วค่อยแยกดูอัตราของการ exposed เทียบกัน ก็ได้
  
  ปัญหาของเจ้า case control นั้นอยู่ที่การเลือก control ครับ ซึ่งจะส่งผลไปตอนที่เราสรุปการศึกษา ยกตัวอย่างเช่นจากการศึกษามะเร็งที่ผ่านมา สมมุติว่าถ้าเราเลือก control เป็นคนที่นอนอยู่ที่รพ.ในเวลาเดียวกัน ถ้าผลออกมาพบว่าคนที่เป็นมะเร็งใช้มือถือมากกว่าจริงๆ เราก็จะสรุปได้แค่ว่า “สำหรับคนที่นอนรพ. แล้ว” พบว่าคนที่เป็นมะเร็งใช้มือถือมากกว่า -- หมายความว่าเราไม่สามารถจะเอาไปแสดงถึง “คนที่ไม่ได้นอน รพ.” ได้ครับ บางการศึกษาเลยเลือก case จากหลายแห่ง เช่นนอกจากจะในรพ. ยังเลือกตามชุมชน เป็นต้นครับ
  
• สุดท้ายคือการศึกษาแบบ Cohort นั่นคือเราจะดู exposure ก่อนว่าคนนั้นๆ มี exposure หรือไม่แล้วค่อยตามดูว่าเกิด outcome หรือเปล่า เช่น การศึกษาเรื่องสูบบุหรี่ กับการเกิดมะเร็งปอด ก็จะตามดูคนที่สูด กับคนที่ไม่สูบ ว่าอัตราการเกิดมะเร็งปอดในสองกลุ่มนี้เท่ากันหรือไม่ (สังเกตว่าเราแบ่งกลุ่มคนจาก exposure ก่อน แล้วค่อยแยกดูอัตราของ outcome) เป็นต้น
  
   
  
  สังเกตว่ามันก็ไม่ต่างอะไรกับการทำ Experimental เพียงแต่อันนี้เราไม่สามารถไปกำหนด Exposure เองได้เพราะมันจะดูผิดจริยธรรมเกินไป (คือ เราไม่สามารถบอกให้คนทีอ่ยู่ในกลุ่มแรกไปสูบบุหรี่ซะ คนกลุ่มที่สองไม่ต้องสูบ นั่นเอง)
  
  สำหรับข้อดีของการศึกษาแบบนี้ก็คล้ายกับ experiment บางส่วนคือเราจะรู้ว่ามันเป็นเหตุเป็นผลกันแน่ๆ แต่ปัญหาคือมันก็เสียเวลาในการรอให้ outcome เกิดเหมือนกัน นอกจากนี้แล้วถ้า outcome มันไม่ค่อยเกิด (เช่นมะเร็งในหูชั้นใน) ก็คงจะต้องรอไปเรื่อยๆ จนกว่านักวิจัยแก่ก่อนแน่เลย

มึนกันหรือยังครับ ผมขอพูดคำที่สับสนกันเป็นประจำดีกว่า นั่นคือ คำว่า “Prospective” กับ “Retrospective” อันนี้เป็นที่สงสัยกันมาก แล้วก็สับสนกันมากๆ เลยครับ

คำว่า Prospective หมายถึง การมองไปข้างหน้า ส่วน Retrospective นั้นหมายถึงการมองย้อนหลัง มีผู้ใช้คำคู่นี้สองความหมาย ด้วยกัน

ความหมายที่หนึ่งที่มักใช้บ่อย คือการมองไปข้างหน้าเมื่อเทียบกับเวลา ณ การเริ่มศึกษาของผู้วิจัย เช่น ผมเริ่มศึกษาในปีนี้ (2009) การศึกษาใดๆ ไม่ว่าจะเป็น case control, cohort ที่นั่งรอเก็บข้อมูลตั้งแต่ปีนี้ (2009) ไปถึงปีในอนาคต (2010 2011…) นั้นผมก็อาจจะเรียกว่าเป็น prospective ได้

ในขณะเดียวกัน การศึกษาที่ไปย้อนดูบันทึกต่างๆ เวชระเบียน ที่เขียนขึ้นมาเมื่อปีที่ผ่านๆ มา (2008 2007 …) ก็จะเรียกว่าเป็น retrospective

แต่มีอีกหลายคนใช้ความหมายที่สองคือ prospective ในแง่ว่าเป็นการดู exposure ก่อน outcome (นั่นก็คือเป็นเป็น cohort นั่นเอง) และ retrospective ในแง่ว่าการดู outcome ก่อน exposure (ซึ่งก็คือ case-control) อย่างไรก็ตามคนที่ใช้ความหมายที่สองนี้มีอยู่น้อยนิดครับ คิดว่าส่วนใหญ่จะหมายถึงความหมายที่หนึ่งซะมากกว่า

มาสรุปทบทวนกันดีไหมครับ ว่าเรารู้ study design แบบไหนกันบ้างแล้วครับ ลองดูเลยครับ

เป็นไงครับ เข้าใจเพิ่มขึ้นบ้างหรือเปล่า ยังไงก็ลองสอบถามกันได้นะครับถ้างง