คำนวณ Sample Size ใน RCT

ปัญหาอย่างหนึ่งที่ผู้ทำวิจัยเกือบทุกคนจะต้องเจอ คือการคำนวณหาขนาดของกลุ่มตัวอย่าง (Sample Size) ที่จะทำการวิจัยครับ

ทำไมเราจึงต้องคำนวณขนาดของกลุ่มตัวอย่าง? นั่นเป็นเพราะว่าเราต้องการจะเก็บข้อมูลอย่างมีประสิทธิภาพให้ได้มากที่สุดครับ นั่นหมายความว่าเก็บจำนวนคนที่ร่วมวิจัยให้ได้น้อยที่สุด ในขณะเดียวกันก็ต้องให้ข้อมูลอย่างเพียงพอที่สุดที่จะตอบคำถามงานวิจัยได้

การเก็บจำนวนคนให้ได้มากๆ นั้นไม่ใช่ข้อดีเสมอไป นอกจากที่จะเปลืองทรัพยากรที่ใช้ เปลืองแรงคนเก็บ แล้วยังถือว่าเป็นการเปลืองตัวของคนไข้อีกด้วยครับ นั่นคือ เขาไม่จำเป็นจะต้องมาร่วมงานวิจัยก็ได้นั่นเอง (ซึ่งผิดหลักจริยธรรม หรือ Ethics)

ปัญหาของหลายๆ คนคือไม่ทราบว่าจะคำนวณขนาดตรงนี้ยังไงดี ผมขออธิบายง่ายๆ ก่อน ในกรณีของการศึกษาเปรียบเทียบการให้ยา (หรือให้ intervention อื่นก็ได้) สองกลุ่มเปรียบเทียบกันตามแบบ RCT 2 กลุ่มง่ายๆ ยกตัวอย่างเช่น ผมกำลังศึกษาเรื่องการให้ยาต้านไวรัส เทียบกับ placebo ในคนไข้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นไข้หวัด 2009 แล้วดูว่า อัตราการตาย มันลดลงหรือไม่นะครับ

สิ่งที่เราต้องมีอยู่ในมือมีสามอย่าง และมีในหัวอีกหนึ่งอย่างครับ

• อย่างแรก ต้องมีอัตราการเกิด outcome ในกลุ่ม control นั่นคือ ต้องรู้ว่า คนที่ได้รับ placebo นั้น มีอัตราการตายเป็นเท่าไหร่ อันนี้จะหามาได้จากที่ไหน? เราอาจจะเทียบเคียงมาจากกลุ่มโรคใกล้ๆ กัน, หามาจากการศึกษาแบบ Cross sectional/Cohort หรือหามาจากการทำ Preliminary study (ลองศึกษาในผู้ป่วยจำนวนน้อยๆ 10-20 คน) ก็ได้ครับ



• สิ่งถัดมา คือเราจะต้องรู้ว่าเราอยากจะเทียบให้มันต่างกันสักแค่ไหน ยกตัวอย่างเช่น เรารู้แล้วว่าคนปกติที่ได้ placebo นั้นมีอัตราตาย 1% เราอยากรู้ว่า ถ้าให้ยาต้านแล้วจะช่วยเปลี่ยนอัตรานี้เป็น 0.5% หรือเปล่า ตัวเลขนี้เป็นตัวเลขที่เรากำหนดเอาเองครับ โดยอาจจะเทียบเคียงกันกับความสำคัญทางคลินิก หรือดูจากหลายๆ การศึกษาในโรคอื่นๆ ที่ผ่านๆ มา ถ้าเราตั้งน้อยไป ก็จำเป็นจะต้องใช้ตัวอย่างมาก (เปรียบเหมือน ของที่มีขนาดเล็กๆ ต้องอยู่กันมากๆ ถึงจะเห็น ในขณะที่ของใหญ่ๆ อยู่กันไม่มากก็เห็นแล้ว)



• อย่างสุดท้าย คือการกำหนดค่าทางสถิติที่จะใช้ นั่นคือค่า Alpha และ Beta Error ครับ โดยทั่วไปแล้ว Alpha = 0.05 และ Beta = 0.20



• ส่วนสิ่งที่ต้องมีอยู่ในหัว ก็คือต้องนึกได้ว่าเรากำลังจะวิเคราะห์ข้อมูลแบบใด ซึ่งโดยง่ายๆ แล้วส่วนมากเราจะวิเคราะห์ข้อมูลที่จุดสิ้นสุดของ Trial เป็น Outcome ว่าตาย หรือไม่ตาย ส่วน Exposure เป็นได้ หรือไม่ได้ อันนี้การวิเคราะห์ที่ใช้นั้นใช้วิธีแบบ Pearson Chi-square test (ไว้เรื่องสถิติจะมาเขียนให้ฟังในภายหลังนะครับ)

เราลองมาทำความเข้าใจกับคำว่า Alpha, Beta Error กันนะครับ

เราจะสังเกตได้ว่า มีโอกาสที่ในความเป็นจริง (the truth) -- ในที่นี้คือความเป็นจริงแท้ของตัวโรค -- นั้นการให้ยาสองอย่างมันแตกต่างหรือไม่แตกต่าง และในการศึกษาเรา มันอาจจะแตกต่างหรือไม่แตกต่างกันก็ได้ นั่นหมายความว่า เราทำการศึกษาไปนั้น มีโอกาสที่จะเกิดเหตุการณ์ได้ 4 กรณี

• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันแตกต่างกันจริงๆ ส่วนเราศึกษาแล้วก็พบว่าแตกต่างจริงๆ ก็ไม่มีปัญหาอะไร แสดงว่าเราพบถูก (True positive)


• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันไม่แตกต่าง และเราศึกษาก็ไม่พบว่ามันแตกต่าง ก้ไม่มีปัญหาเช่นกัน (True negative)


• ในกรณีที่ความเป็นจริงมันไม่แตกต่าง แต่เราดันศึกษาได้ว่ามันแตกต่าง (False Positive)


• สุดท้าย ในกรณีที่ความเป็นจริงมันแตกต่าง แต่เราดันศึกษาแล้วพบไม่แตกต่าง (False Negative)

ปัญหามันอยู่ตรงที่ ถ้าเราสรุปจากการวิจัยได้ไม่ตรงกันกับความเป็นจริงแท้ของตัวโรค มันจะเป็นอย่างไร

• ถ้าความเป็นจริง มันก็ไม่ได้แตกต่างอะไร แต่เราดันไปเจอว่ามันแตกต่างกัน (False Positive) อันนี้เราเรียกว่า Alpha error หรือตำราหลายๆ ที่จะเรียกว่า Type I error ครับ หมายความว่าจริงๆ การให้ยามันไม่ต่างหรอก แต่เราดันไปเจอด้วยโอกาสหรือความผิดพลาดอะไรก็แล้วแต่ แล้วดันสรุปว่าการให้ยามันดีกว่า
  
  ปกติแล้วโอกาสที่จะเกิด Alpha error นี้มักจะำกำหนดให้เป็น 0.05 หรือน้อยกว่า อันนี้ก็คือ Significant level ของเราหรือก็คือที่หลายๆ คนชอบบอกว่า p Value < 0.05 ถือว่า Significant นั่นเองครับ เช่น ผมศึกษาแล้วพบว่าการให้ยานั้นอัตราตายในกลุ่มได้ยา = 0.5% กลุ่มไม่ได้ยา = 1% แล้วพบว่า p Value = 0.05 พอดี นั่นหมายความว่า สิ่งที่ผมพบว่ามันแตกต่างนี้ มีโอกาสที่มันจะเกิดจากความฟลุ๊ค (โดยบังเอิญ) = 0.05 (หรือภาษาชาวบ้านก็คือ 5%)
  
  ทำไมต้องเป็น 0.05 (หรือ 5%) อันนี้ไม่มีใครตอบได้ครับ เพราะจริงๆ แล้วเราจะกำหนดที่เท่าไหร่ก็ได้ จะเอาโหดหน่อย 0.025 ก็ได้ แต่แน่นอนว่าถ้ายิ่งน้อยก็ยิ่งต้องการ Sample size เยอะขึ้นเรื่อยๆ ด้วยครับ



• อันต่อมา ถ้าความเป็นจริงมันแตกต่างกัน แต่เราดันไม่พบความแตกต่างในการทำ Study (False Negative) อันนี้เราเรียกว่า Beta error หรือ Type II error ครับ เช่นยกตัวอย่างเดียวกัน ถ้าผมไม่พบว่ายาต้านไวรัสมันทำให้อัตราตายลดลง แต่ในความจริงแล้วมันดันทำให้ลดลงนั่นเอง
  
  ค่าโอกาสด้านกลับของ Beta (1 - beta) เราจะเรียกว่า Power ของการศึกษานี้ครับ (เหมือนว่าการศึกษาเรามี "พลัง" ในการ detect ความแตกต่างในธรรมชาตินี้ได้ซักเท่าไหร่) โดยทั่วไปเรากำหนด Beta = 0.2 เพราะฉะนั้นแล้วก็มักจะได้ Power = 1-0.2 = 0.8 นั่นเองครับ

เมื่อเรารู้ค่าต่างๆ เหล่านี้แล้วเราสามารถนำมาคำนวณขนาดของตัวอย่างได้ตามสมการสำหรับการคำนวณ n ใน trial ที่ใช้การวิเคราะห์เป็น Chi-square คือ



โดย

P0 = อัตราของ outcome ในกลุ่ม control
P1 = อัตราของ outcome ในกลุ่มที่ให้ intervention นั่นก็คือ อัตรา outcome ของ control - ความแตกต่างที่เราต้องการ detect
P bar = ค่าเฉลี่ยของ P0 และ P1 ก็คือ (P0+P1)/2
Z a/2 = ค่า Z ของ alpha error ในที่นี้ค่า Z a/2 ที่ alpha = 0.05 จะได้ 1.96 (แนะนำว่าของ study ทั่วไปก็เท่านี้ละครับ)
Z b = ค่า Z ของ beta error ในที่นี้ค่า Z b ที่ beta = 0.2 จะได้ 0.84 (แนะนำแบบเดียวกัน)
และ n ที่ได้ออกมานี้ เป็น n ของแต่ละกลุ่ม นะครับ นั่นหมายความว่าเรามีสองกลุ่ม (control/intervention) ก็ต้องคูณ 2 เข้าไปด้วยนะ

ถ้าค่า Z มันเหมือนกันทุกการศึกษา เราก็จะแทนสูตรได้แบบนี้ครับ:



เรามาลองคำนวณดูนะครับ

สมมติว่าผมทำการศึกษาด้วยการให้ยาต้านไวรัสในกลุ่มคนไข้ที่เป็นไข้หวัด 2009 โดยดู outcome คืออัตราการนอนโรงพยาบาล การศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าอัตราการนอนโรงพยาบาลในกลุ่มที่ไม่ได้รับยานั้น = 15% และผมอยากรู้ว่าถ้าอัตรามันต่างกัน +- 5% (เป็นเลขสมมติของผมที่ผมคิดว่ามันน่าจะมีความสำคัญนะ ระหว่าง 15 กับ 10%) ที่ Type I error = 5% และ Type II error = 20% นี้ผมต้องใช้ Sample Size เท่าไหร่

เราก็เข้าสูตรมาเลยนะครับ ลองคิดดูกันก่อนนะครับ (ลองแทนก่อนแล้วค่อยดูเฉลยนะครับ)

.
.
.

จากโจทย์ เราจะได้ค่าต่างๆ คือ
P0 = 0.15
P1 = 0.15 - 0.05 = 0.10
Pbar = (P0+P1) /2 = (0.15+0.10) /2 = 0.125
Alpha = 0.05
Beta = 0.20

ดังนั้น เราจะสามารถแทนค่าในสูตรได้ดังนี้



นั่นคือ คำตอบ = 685 คนโดยประมาณในแต่ละกลุ่ม ซึ่งก็คือ คนทั้งหมด = 2*685 = 1370 คนนั่นเอง คิดได้เหมือนกันบ้างไหมครับ?

จริงๆ แล้วเราไม่ต้องมานั่งแทนค่าในสูตรเอาก็ได้ เดี๋ยววันหลังผมจะมาแนะนำวิธีการใช้โปรแกรมช่วยในการคำนวณนะครับ :D