Descriptive and Cross-sectional Studies

ช่วงนี้ห่างหายการเขียนบล็อกไปนานเลยครับ เนื่องจากมีงานที่ต้องทำหลายอย่าง ยังไงถ้าว่างจะรีบมาเขียนให้อ่านกันอีกนะครับ

เมื่อวานผมได้มีโอกาสไปบรรยายให้ Resident ชั้นปีที่ 1 ของรามาธิบดีฟังเรื่อง Case Series, Descriptive, and Cross-Sectional Studies ฟัง ยังไงก็ขอเล่าสูกันฟังและแปะสไลด์ที่ได้นำเสนอไว้ในบล็อกนี้นะครับ

• Case Report และ Case Series คือการนำเสนอตัวอย่างเคสหนึ่งเคส หรือมากกว่าหนึ่งเคสที่น่าสนใจ ถามว่าน่าสนใจยังไงก็เช่น เกิดเคสที่ไม่เคยมีมาก่อน, เจอโรคในคนที่ไม่น่าจะเป็นโรคนี้ หรือเจอโรคในสถานที่ที่แปลกไปครับ ยกตัวอย่างก็เช่น มีคนรายงานเคสที่เป็นโรคหัวใจพร้อมๆ กับมีก้อนเส้นเลือดผิดปกติที่ผิวหนัง (hemangioma) พบว่าเมื่อให้ยา Propranolol โดยมีเป้าหมายในการรักษาโรคหัวใจแล้ว กลับทำให้ก้อนที่ผิวหนังมีขนาดลดลงไปด้วย สังเกตว่าเป็นแค่เคสเดียวหรือไม่กี่เคสเท่านั้น แต่สิ่งที่ได้ก็คือเราได้ "ไอเดีย" ในการวิจัยศึกษาต่อไปครับ นอกจากนี้แล้ว ยังเป็นการรายงานสิ่งที่อาจเป็นปัญหาสุขภาพ เช่น รายงานเคสไวรัส Hand Foot Mouth Disease ในกัมพูชา เป็นต้นครับ
• ต่อมาคือเรื่องของ Cross Sectional Study ครับ Cross Sectional Studies นั้นแบ่งได้ออกเป็นสองแบบย่อยๆ คืออาจจะเป็นทั้ง Descriptive หรือ Analytic ก็ได้
• Descriptive หมายถึงมีแต่อธิบายเฉยๆ ว่าได้ข้อมูลอย่างไรมาบ้าง เช่น กลุ่มที่ศึกษามีกี่คน ความดันเฉลี่ยเท่าไหร่ อายุเท่าไหร่บ้าง
• Analytic พวกนี้จะมีการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มคนย่อยๆ ในการศึกษาครับ โดยมากแล้วจะนำสถิติมาจับ และสังเกตได้จากการมี p-value ครับ
• สำหรับใน Analytic Cross Sectional Study มีการคำนวณสองแบบที่แสดงถึงความสัมพันธ์กันของ 2 factors ครับ นั่นคือ
• Prevalence Ratio ซึ่งมีค่า = Prevalence ของโรคในกลุ่มคนที่มี Exposure / Prevalence ของโรคในกลุ่มที่ไม่มี Exposure
• ยกตัวอย่างเช่น Prevalence OA knee ในคนอ้วนในการศึกษา = 0.8, Prevalence OA knee ในคนไม่อ้วนในการศึกษา = 0.4 Prevalence Ratio ก็เอาสองอันนี้จับหารกัน = 0.8/0.4
• แปลความหมายว่า Probability ของ OA knee เป็น 0.8/0.4 = 2 เท่าของคนที่อ้วนครับ
• Prevalence Odds Ratio = Probability ที่จะเกิดโรค / Probability ที่จะไม่เกิดโรค ครับ
• ถ้าเป็นตาราง 2x2 table ก็คือจับคูณไขว้ แล้วหารกันนั่นเองครับ (ดูในสไลด์ประกอบ)
• จริงๆ แล้วการแปลความหมายจะซับซ้อนกว่า แต่ถ้ากลุ่มโรคที่เราศึกษานั้นมี Prevalence ที่ต่ำมากๆๆ (Rare disease) สองค่านี้จะใกล้เคียงกันมากขึ้นเรื่อยๆ และสามารถใช้การแปลความหมายเหมือนกันได้ครับ (แต่อันนี้คำนวณง่ายกว่า)
• นอกเหนือจากการศึกษาเกี่ยวกับโรคแล้ว พวก Diagnostic Study ที่เปรียบเทียบเครื่องมือหนึ่ง กับอีกเครื่องมือหนึ่ง ก็ถือว่าเป็น Cross sectional study เหมือนกันครับ
• พวกนี้คือการศึกษาที่หา Sensitivity, Specificity, Accuracy, Predictive Value นั่นเองครับ
• ข้อดีของ Cross sectional study มีอะไรบ้าง
• อันดับแรก ง่ายครับ ทำไม่นาน ไม่ต้องการทุนที่จะไป follow up คนไข้เท่าการศึกษาแบบอื่นๆ ครับ
• อย่างถัดมา คือสามารถบอกถึงปัญหาคร่าวๆ ของชุมชน หรือประเทศได้ครับ ว่ามีมากน้อยแค่ไหน
• และยังสามารถศึกษาหลายๆ Risk Factor ไปพร้อมๆ กับหลายๆ Outcome ได้ในทีเดียวด้วยครับ
• ส่วนข้อเสียนั้นก็มีอยู่เหมือนกันครับ
• อย่างแรกคือโรคที่เป็นแล้วคนไข้อยู่นานๆ (chronic disease) พวกนี้เวลาเราไปศึกษา จะทำให้รู้สึกเหมือนกับว่าโรคนี้เป็นปัญหาอย่างมากต่อสังคม ไม่หายไปไหนสักที เพราะไปศึกษาทีไร ก็จะเจอแต่คนที่เป็นโรค (ทั้งที่จริงๆ แล้วก็เป็นคนเดิมๆ อาจไม่ได้มีคนใหม่ซึ่งเป็นสิ่งที่เราควรป้องกันหรือแก้ไข) อันนี้เรียกว่า Length biased sampling ครับ
• อย่างที่สองคือสิ่งที่ได้จาก Cross-sectional study คือ Prevalence ครับ ไม่ใช่ Incidence (ผมเคยเขียนเกี่ยวกับเรื่องนี้ไปแล้วในครั้งก่อนๆ ครับ) เพราะว่าเราไม่ได้ทำการ follow up คนไข้เลย
• ถัดมาคือการศึกษาแบบนี้ไม่มีสิ่งที่เราเรียกว่า Temporality ครับ คือไม่สามารถบอกได้ว่าอะไรเกิดก่อนเกิดหลัง เพราะเราตัดคนมาศึกษา ณ จุดเวลาหนึ่งๆ ดังนั้นเราอาจบอกไม่ได้ว่าคนอ้วน --> ทำให้เกิด OA หรือคนที่เป็น OA --> ทำให้อยู่เฉยๆ จนอ้วน ครับ เราบอกได้เพียงแค่ "ความสัมพันธ์" (association) ว่ามันพบไปด้วยกันนะ สองอย่างนี้ ครับ
• สุดท้ายคืออาจจะมีปัญหาเรื่องเกี่ยวกับการเกลี่ย confounding factor ในคนสองกลุ่มที่เราแบ่งครับ (ซึ่งก็แน่นอนเพราะเป็น observational study เราไม่สามารถเกลี่ยหรือสั่งให้คนอ้วนออกกำลังหรือไม่ออกกำลังได้ครับ)

แนะนำเว็บไซต์ Wiki Journal Club

ผมบังเอิญเปิดไปเจอแอพใน iPhone ที่ชื่อว่า Journal Club for iPhone ครับ แล้วก็ได้มีโอกาสลองตามไปดูในเว็บไซต์ที่มาของข้อมูล เลยมาแนะนำกันครับ

แอพสำหรับ iPhone อันนี้เป็นแอพที่ใช้ดูว่า Landmark Clinical Trials หรือ Trial ใหญ่ๆ นี่มีอะไรบ้าง หลายคนคงจะคุ้นหูกับ ALLHAT, COURAGE, ACCORD, ADVANCE ซึ่งเป็นการศึกษาใหญ่ๆ แต่คงจะมีไม่กี่คนที่จะรู้และจำทุกการศึกษาไปได้หมด (แม้แต่ชื่อเต็มมันก็ยังเข้าใจยากเลยครับ) แอพนี้ช่วยตอบโจทย์คร่าวๆ ได้ครับ

คณะผู้จัดทำซึ่งเป็น Resident Internal Medicine ได้ทำเว็บไซต์เบื้องหลังแอพนี้ คือ wikijournalclub.org ครับ โดยเว็บดังกล่าวจะเป็นลักษณะคล้ายกับ Wikipedia ซึ่งหมายความว่าใครๆ ก็ช่วยกันเขียนได้ โดยเว็บได้รวบรวม Trial ใหญ่ๆ ไว้เกือบหมด และที่เหนือไปกว่านั้นคือเว็บไซต์นี้ได้ทำการวิเคราะห์สกัดเอาข้อมูลหลักๆ ที่เราต้องการรู้สำหรับการทำ EBM คือ PICO (Patient - รวมทั้ง Inclusion/Exclusion ด้วย, Intervention, Comparison และ Outcome) ไว้ให้เรียบร้อยเลยครับ

นอกจากนี้แล้วเว็บไซต์ยังกล่าวสรุปให้ฟังด้วยว่า Clinical Question คืออะไร, ข้อสรุปคร่าวๆ ของ Trial ดังกล่าวคืออะไร และยังมีการวิจารณ์ในบาง Trial ด้วย

ยังไงลองเข้าไปดูกันนะครับ

Funnel Plots ใน Meta-Analysis

พอดีได้มีโอกาสอ่านรีวิวของ Funnel Plots ในวารสาร BMJ ฉบับล่าสุด เขียนโดย Jonathan A C Sterne ผมคิดว่ามีประโยชน์ก็เลยมาเขียนเล่าสู่กันฟังครับ

Funnel Plot คืออะไร

Funnel Plot ชื่อนี้ได้มาจากหน้าตาของกราฟที่มีลักษณะเป็นคล้ายกรวยครับ เกริ่นก่อนก็คือว่าโดยปกติเวลาเราทำ Meta-analysis เรามักจะกังวลกันว่า Study ที่นำมารวมกันนั้นมันมี Bias ไปทางไหนหรือเปล่า หรือว่าเราเอาแต่ Study ที่เอนเองไปทางใดทางหนึ่งมา Meta-analyze รวมกัน จึงเกิดกราฟที่พล็อตขึ้นมา ระหว่าง "ขนาดของ Study" และ "ผลลัพธ์ของ Study" ครับ

• ขนาดของ Study นั้นเราจะดูจากค่าที่เรียกว่า Standard Error ของผลลัพธ์ที่ได้ สำหรับใครที่ยังไม่รู้ เจ้า Standard Error นี่เป็นตัวบอกความคลาดเคลื่อนของผลลัพธ์ของ Study ที่ได้จาก Sample (กลุ่มที่เลือกมาศึกษา) เมื่อเทียบกลับไปเป็น Population (ประชากรทั้งหมดทั้งปวง) เช่นผมศึกษาค่าเฉลี่ยระดับน้ำตาลของคนไทยจำนวน 20 คน ผมย่อมจะได้ค่าจาก 20 คนนี้เท่านั้น ซึ่งอาจตรงหรือไม่ตรงกับค่าเฉลี่ยของคนที่เป็นเบาหวานทั้งหมด (Population) ก็ได้ ยิ่งถ้าผมศึกษาคนจำนวนมากขึ้นเท่าไหร่ ค่า Standard Error นี้ก็ยิ่งมีค่าน้อยลงเป็นส่วนกลับกันครับ โดยมากเราจะมีสูตรว่า SE = s / sqrt(n) โดยที่ s = SD ครับ
• ผลลัพธ์ของ Study ที่ได้ ที่เรียกกันว่า Effect Estimates เช่นถ้าเป็น Outcome ที่อยู่ในลักษณะของ Dichotomous (หาย/ไม่หาย ตาย/ไม่ตาย) ก็อาจอยู่ในรูปของ Odds Ratio/Relative Risk

การพล็อตกราฟดังกล่าวนั้นจะเอาขนาดของ Study ไว้ในแกนตั้ง โดยเอา Study ที่ Standard Error น้อยๆ (หรือก็คือ Study ใหญ่ๆ) ไว้ด้านบน และ Study เล็กๆ ไล่ลงมาด้านล่าง ส่วนในแกนนอนนั้น จะเอา Effect Estimates เรียงจากด้านน้อยไปหามาก (หรือก็คือเรียง Odds Ratio จากน้อย [Favor intervention 1] ไปมาก [Favor intervention 2])

ถ้าเราได้ Study ทั้งหมดทั้งปวงของเรื่องนั้นมาจริงๆ กราฟที่ได้นั้นก็ควรจะมีหน้าตาคล้ายกรวยคว่ำ นั่นก็คือ Study ใหญ่ๆ ควรจะอยู่ตรงกลาง และ Study เล็กๆ ลงมานั้นก็ควรจะกระจัดกระจายอยู่ทั้งสองด้านของ Study ใหญ่ๆ เนื่องจากว่า Study เล็กๆ นั้นมีโอกาส (chance) ที่จะสุ่มตัวอย่างเฉพาะบางกลุ่มมาทำการศึกษา (sampling variation)

เพื่อให้เห็นภาพชัดขึ้น จึงได้มีการตีขอบเขตของกรวยด้วยครับ โดยขอบเขตนี้ตรงกลางของกรวยจะอยู่ที่ผลลัพธ์ที่ประมาณได้จาก Fixed Effect และไล่ด้านข้างเป็น 1.96 ของ Standard Error ครับ

เรามักจะคาดกันง่ายๆ ว่าถ้าเกิดกราฟพล็อตที่ได้ออกมาไม่ได้เป็นรูปกรวย มีการเบ้หรือกองกันด้านใดด้านหนึ่งของกรวยดังกล่าว (หรือแม้แต่ออกไปนอกกรวยในบางกรณี) นั้นน่าจะเกิดจากการที่มี Publication Bias กล่าวคือ Study ที่มี Effect ไปอีกทางหนึ่งของกรวย นั้นอาจจะไม่ได้ถูกตีพิมพ์ (โดยเฉพาะ Study ที่เล็กๆ) ทำให้เราไม่นำมารวมใน Meta-analysis นั่นเอง

ยกตัวอย่างเช่นจากใน Paper นี้ได้ยกตัวอย่างของ Meta-analysis จากการให้ IV Magnesium หลังการเกิด MI ครับ

เราจะพบว่า กราฟของ Funnel Plot ที่เกิดขึ้นนั้นจุดที่พล็อตนั้นกองกันไปอยู่ด้านที่ OR เป็นลบ (หมายถึงว่า IV Mg ช่วยลด Mortality) ในขณะที่ Study ที่ใหญ่ที่สุดนั้นกลายเป็นอยู่ตรงกลาง (ไม่ได้ช่วยลด Mortality) แสดงว่าจริงๆ แล้ว Study เล็กๆ ที่มัน negative นั้นอาจไม่ได้ถูกตีพิมพ์ก็ได้ครับ

ใน Paper นี้ได้เสนอว่า นอกจากที่เราคิดว่า Funnel Plot จะแสดงถึง Publication Bias แล้ว จริงๆ เราก็ควรจะเตือนตัวเองเสมอว่า มันอาจจะมีกรณีอื่นๆ ที่ทำให้เกิดการเบ้ของกราฟนี้อีกก็เป็นได้ ซึ่งสาเหตุของการเกิดอาการเบ้ใน Funnel Plot อาจเกิดจาก

1. Reporting Bias
1. Publication Bias ซึ่งอาจเกิดจากทั้ง Delay Publication Bias (Paper ไม่ได้ถูกตีพิมพ์) หรือ Location Bias (ค้นไม่เจอซึ่งอาจเกิดจากปัญหาเลือกภาษาเป็นต้น)
2. Selective Outcome Reporting อาจค้นเจอ แต่ใน paper ที่ค้นได้เลือกที่จะไม่บอกผลลัพธ์บางอย่าง
3. Selective Analysis Reporting ใน paper อาจจะบอกเฉพาะผลลัพธ์ที่ bias ไปตามวิธีวิเคราะห์ที่ใช้
2. คุณภาพของงานศึกษาเล็กๆ อาจดีไม่เท่างานศึกษาใหญ่ๆ ทำให้ถูกจูงไปทางใดทางหนึ่ง ซึ่งอาจเกิดได้จาก Design งานศึกษาไม่ดี, ทำการวิเคราะห์ไม่ดี, หรือแม้แต่นั่งเทียนเขียนงานวิจัยหลอกๆ
3. อาจเกิดความแตกต่างระหว่าง Study จริงๆ (Heterogeneity) ซึ่งถ้าเราสามารถนำมาแยกตามปัจจัยที่ทำให้เกิด Heterogeneity (หรือทำ Subgroup Analysis) ก็อาจแยก Funnel Plot เป็นกลุ่มๆ ที่อาจจะไม่เกิดการเบ้ได้
4. Artefact ที่เกิดจาก Sampling Variation
5. สุดท้ายคืออาจเกิดจาก Chance เองก็ได้ (โชคไม่ดีที่กราฟเบ้)

โดยปกติแล้วนอกจากการดูกราฟด้วยตาเปล่าแล้ว ยังมีการใช้วิธีคำนวณเพื่อดูว่ากราฟเบ้หรือไม่ อย่างไรก็ดี วิธีคำนวณเหล่านี้นั้นมักไม่สามารถ Detect ความเบ้ได้มากเท่าไหร่ครับ

ยังไงก็ลองตามกันไปอ่าน Paper เต็มๆ ได้ที่ BMJ นะครับ

Reference

1.

Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, Terrin N, Jones DR, Lau J, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011 Jul;343(jul22 1):d4002-d4002.